【藥品名稱】

　　通用名稱：坎地沙坦酯分散片

　　商品名稱：奧必欣

　　英文名稱：Candesartan Cilexetil Dispersible Tablets

　　漢語(yǔ)拼音：Kandishatanzhi Fensanpian

　　【成　份】

　　本品主要成份為坎地沙坦酯。

　　化學(xué)名稱：(±)-1-(環(huán)己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2'-(1H-四氮唑基-5)聯(lián)苯基-4]甲基]-1H-苯并咪唑-7]羧酸酯

　　分子式：C33H34N6O6

　　分子量：610.67

　　【性 狀】

　　本品為白色片，味甜。

　　【適應(yīng)癥】

　　原發(fā)性高血壓。

　　【規(guī)　格】

　　(1) 4mg (2)8mg

　　【用法用量】

　　口服，一般成人1日1次，4~8mg坎地沙坦酯，必要時(shí)可增加劑量至12mg。

　　【不良反應(yīng)】

　　1、嚴(yán)重的不良作用(發(fā)生率不明)：

　　1)血管性水腫：有時(shí)出現(xiàn)面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為癥狀的血管性水腫，應(yīng)進(jìn)行仔細(xì)的觀察，見(jiàn)到異常時(shí)，停止用藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　2)暈厥和失去意識(shí)：過(guò)度的降壓可能引起暈厥和暫時(shí)性失去意識(shí)。在這種情況下，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。特別是正進(jìn)行血液透析的患者、嚴(yán)格進(jìn)行限鹽療法的患者、最近開(kāi)始服用利尿降壓藥的患者，可能會(huì)出現(xiàn)血壓的迅速降低。因此，這些患者使用本藥治療應(yīng)從較低的劑量開(kāi)始服用。如有必要增加劑量，應(yīng)密切觀察患者情況，緩慢進(jìn)行。

　　3)急性腎功能衰竭：可能會(huì)出現(xiàn)急性腎功能衰竭， 應(yīng)密切觀察患者情況。如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止服藥， 并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　4)高血鉀患者：鑒于可能會(huì)出現(xiàn)高血鉀，應(yīng)密切觀察患者情況。如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　5)肝功能惡化或黃疸：鑒于可能會(huì)出現(xiàn)AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTP等值升高的肝功能障礙或黃疸，應(yīng)密切觀察患者情況。如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　6)粒細(xì)胞缺乏癥：可能會(huì)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，應(yīng)密切觀察患者情況。如發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　7)橫紋肌溶解：可能會(huì)出現(xiàn)如表現(xiàn)為肌痛、虛弱、CK增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出現(xiàn)上述情況，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　8)間質(zhì)性肺炎：可能會(huì)出現(xiàn)伴有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X-線檢查異常等表現(xiàn)的間質(zhì)性肺炎。如出現(xiàn)上述情況，應(yīng)停止服藥，并進(jìn)行適當(dāng)處理，如用腎上腺皮質(zhì)激素治療。

　　2、其它的不良作用：

　　注1)：在這種情況下應(yīng)停止服用。

　　注2)：在這種情況下應(yīng)減量或停藥，進(jìn)行適當(dāng)處理。

　　【禁 忌】

　　1、對(duì)本制劑的成份有過(guò)敏史的患者。

　　2、妊娠或可能妊娠的婦女(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項(xiàng))。

　　【注意事項(xiàng)】

　　1、慎重用藥(對(duì)下列患者應(yīng)慎重用藥)

　　(1)有雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者(見(jiàn)2、重要的基本注意事項(xiàng))。

　　(2)有高血鉀的患者(見(jiàn)2、重要的基本注意事項(xiàng))。

　　(3)有肝功能障礙的患者(有可能使肝功能惡化。并且，據(jù)推測(cè)活性代謝坎地沙坦的清除率降低，因此應(yīng)從小劑量開(kāi)始服用，慎重用藥(參照[藥代動(dòng)力學(xué)]項(xiàng))。

　　(4)有嚴(yán)重腎功能障礙的患者(由于過(guò)度降壓，有可能使腎功能惡化， 因此1日1次，從2mg開(kāi)始服用，慎重用藥)。

　　(5)有藥物過(guò)敏史的患者。

　　(6)老年患者(參照[老年患者用藥]項(xiàng))。

　　2、重要的基本注意事項(xiàng)

　　(1)有雙側(cè)或單側(cè)腎動(dòng)脈狹窄的患者，服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物時(shí)，由于腎血流和濾過(guò)壓的降低可能會(huì)使腎功能危險(xiǎn)性增加，除非被認(rèn)為治療必需，應(yīng)盡量避免服用本藥。

　　(2)由于可能加重高血鉀，除非被認(rèn)為治療必需，有高血鉀的患者，盡量避免服用本藥。 另外，有腎功能障礙和不可控制的糖尿病，由于這些患者易發(fā)展為高血鉀，應(yīng)密切注意血鉀水平。

　　(3)由于服用本制劑，有時(shí)會(huì)引起血壓急劇下降，特別對(duì)下列患者服用時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，增加劑量時(shí)，應(yīng)仔細(xì)觀察患者的狀況，緩慢進(jìn)行。

　　A、進(jìn)行血液透析的患者。

　　B、嚴(yán)格進(jìn)行限鹽療法的患者。

　　C、服用利尿降壓藥的患者(特別是最近開(kāi)始服用利尿降壓藥的患者)。

　　(4)因降壓作用，有時(shí)出現(xiàn)頭昏、蹣跚，故進(jìn)行高空作業(yè)、駕駛車輛等操作時(shí)應(yīng)注意。

　　(5)手術(shù)前24小時(shí)最好停止服用。

　　(6)藥物交付時(shí)：PTP包裝的藥物應(yīng)從PTP薄板中取出后服用(有報(bào)道因誤服PTP薄板堅(jiān)硬的銳角刺入食道粘膜，進(jìn)而發(fā)生穿孔，并發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重的合并癥)。

　　【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　在圍產(chǎn)期及哺乳期大白鼠灌胃給予本制劑后，可看到10mg/kg/日以上給藥組，新生仔腎盂積水的發(fā)生增多，另外也有報(bào)道，在妊娠中期和晚期，給予包括坎地沙坦酯在內(nèi)的血管緊張素II受體拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的高血壓患者，出現(xiàn)羊水過(guò)少癥，胎兒、新生兒死亡，新生兒低血壓，腎衰，高鉀血癥，頭顱發(fā)育不良，以及可能由于羊水過(guò)少，引起四肢攣縮，顱面畸形等。孕婦或有妊娠可能的婦女禁用本藥。

　　在灌胃給予圍產(chǎn)期以及哺乳期大白鼠本制劑后，10mg/kg/日以上給藥組，可看到新生仔腎盂積水的發(fā)生增多。另外僅在大白鼠妊娠末期哺乳期給予本制劑時(shí)，在300mg/kg/日給藥組，新生仔腎盂積水增多。哺乳期婦女避免用藥，必須服藥時(shí)，應(yīng)停止哺乳。

　　【兒童用藥】

　　未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

　　【老年患者用藥】

　　一般認(rèn)為對(duì)老年人不應(yīng)過(guò)度地降壓(有可能引起腦梗塞等)。應(yīng)在觀察患者的狀態(tài)下慎重服用。

　　【藥物相互作用】

　　注意并用(合并用藥時(shí)應(yīng)注意)

　　【藥物過(guò)量】

　　未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)。

　　【藥理毒理】

　　坎地沙坦酯在體內(nèi)迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦。坎地沙坦為血管緊張素ⅡAT1受體拮抗劑，通過(guò)與血管平滑肌AT1受體結(jié)合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認(rèn)為：坎地沙坦可通過(guò)抑制腎上腺分泌醛固酮而發(fā)揮一定的降壓作用。

　　在高血壓患者進(jìn)行的試驗(yàn)顯示：患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高;本品2~8mg每日1次連續(xù)用藥，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對(duì)心排出量、射血分?jǐn)?shù)、腎血管阻力、腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率無(wú)明顯影響;對(duì)有腦血管障礙的原發(fā)性高血壓患者，對(duì)腦血流量無(wú)影響。

　　【藥代動(dòng)力學(xué)】

　　1.血藥濃度

　　對(duì)原發(fā)性高血壓患者8例(38~68歲)，1日1次，4mg早飯后首次服藥，然后，停藥1天，再連續(xù)7天反復(fù)服藥時(shí)，血液中均檢出活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II，但幾乎未檢出原型藥物。第1天(初次給藥后)及第9天(7天反復(fù)服藥后)坎地沙坦的血藥濃度在服藥4~6小時(shí)達(dá)峰值后，緩慢下降。

　　對(duì)老年原發(fā)性高血壓患者(65~70歲)6例，1日1次，4mg早飯后首次服藥，然后停藥1天，再連續(xù)7天反復(fù)服藥時(shí)，血藥濃度與原發(fā)性高血壓患者幾乎看不到差異。另外，伴有腎功能障礙(血清肌酐0.6~3.6/d1)的高血壓患者18例以及伴有肝功能障礙(ICGR15：15.0~28.0%)的高血壓患者8例，1日1次，同樣服用4mg時(shí)，其血藥濃度與原發(fā)性高血壓患者幾乎看不到差異。

　　健康成年男性共168例，原發(fā)性高血壓以及老年原發(fā)性高血壓患者共30例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，總計(jì)224例，所得到的2886點(diǎn)的血中坎地沙坦?jié)舛葴y(cè)定值，研究了性別、年齡、體重、肝功能指標(biāo)(GOT、GPT)、腎功能指標(biāo)(血清肌酐、BUN)、血中白蛋白值以及有無(wú)高血壓幾項(xiàng)與坎地沙坦的清除率、分布容積和相對(duì)生物利用度的相關(guān)性，其結(jié)果被推定為肝功能障礙患者(GOT值>40或GPT>35)，清除率降低45%。

　　2. 尿中排泄率

　　對(duì)原發(fā)性高血壓患者(38~68歲)8例，老年原發(fā)性高血壓(65~70歲)6例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，1日1次，4mg早飯后首次服藥，停藥1天后，再連續(xù)7天反復(fù)給藥時(shí)，在尿中均未檢出原型藥物，活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II被排出。在服藥至24小時(shí)的尿中坎地沙坦以及M-II的總排泄率在原發(fā)性高血壓患者為11~12%，老年原發(fā)性高血壓患者為11~12%，伴有肝功能障礙的患者約為10~11%，三者之間幾乎看不到差異。伴有腎功能障礙的高血壓患者的尿中排泄率：血清肌酐在于3.0mg/d1的患者，第一天為1.1%，第9天為1.8%，血清肌酐小于1.5mg/d1的腎功能正常者，第一天為6.8%，第9天為9.3%。從以上反復(fù)給藥時(shí)的血藥濃度、尿中排泄度來(lái)看，可以認(rèn)為原發(fā)性高血壓患者、老年原發(fā)性高血壓患者、伴有肝功能障礙的高血壓患者及伴有腎功能障礙的高血壓患者都未見(jiàn)藥物蓄積性。

　　【貯　藏】

　　密閉，在涼暗處(避光并不超過(guò)20℃)保存。

　　【包　 裝】

　　4mg: (1)藥用塑料瓶包裝，30片/瓶;(2)鋁塑起泡包裝，14片/板，1板/盒;(3)雙鋁泡罩包裝，7片/板，2板/盒;8片/板，2板/盒。

　　8mg:(1)藥用塑料瓶包裝，30片/瓶;(2)鋁塑起泡包裝，14片/板，1板/盒;(3)雙鋁泡罩包裝，7片/板，2板/盒;8片/板，2板/盒。

　　【有效期】

　　24個(gè)月

　　【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH02702006-2016Z

　　【批準(zhǔn)文號(hào)】4mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20060174

　　8mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20133028

　　【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：昆明源瑞制藥有限公司

　　生產(chǎn)地址：云南楊林工業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)華獅路

　　郵政編碼：651701

　　電話號(hào)碼：0871-67974906

　　傳真號(hào)碼：0871-67974900

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